Cleanroom monitoring
Cleanrooms of schone zones zijn kritische toepassingen in industrieën zoals farmacie, medische apparaten, gezondheidszorg, ruimtevaart en micro-elektronica. Deze toepassingen staan bekend als aseptische verwerking of productie in een steriele omgeving.
Alle milieuomstandigheden kunnen kritieke parameters zijn die de productkwaliteit kunnen beïnvloeden. In cleanrooms wordt luchtverontreiniging gecontroleerd om productkwaliteit en procesintegriteit te waarborgen. In alle gevallen is de menselijke operator verreweg de grootste bron van microbiële verontreiniging binnen een cleanroom! Diverse andere milieuomstandigheden kunnen ook worden gecontroleerd/bewaakt binnen een cleanroom, zoals relatieve vochtigheid, temperatuur, drukverschil en luchtstroom.
Om te bepalen welke parameters moeten worden gecontroleerd/bewaakt, moet een risicobeoordeling worden uitgevoerd waarbij de effecten van elke parameter op het product worden bekeken.
Het verzamelen van regels en voorschriften die medicinale producten reguleren in de Europese Unie, Eudralex:
- ISO 14644: Schone ruimtes en bijbehorende gecontroleerde omgevingen.
- ISO 14698: Schone ruimtes en bijbehorende gecontroleerde omgevingen – Biocontaminatiebeheersing.
- ISO 21501-4: Bepaling van de deeltjesgrootteverdeling – Methoden voor interactie van enkelvoudige deeltjes met licht – Deel 4: Lichtverstrooiende luchtpartikelenteller voor schone ruimtes.
- EU GMP Bijlage 1: Vervaardiging van Steriele Geneesmiddelen.
- Richtlijn voor de industrie: Steriele Geneesmiddelen Geproduceerd door Aseptische Verwerking Goede Fabricagepraktijken.
- United States Pharmacopeia Hoofdstuk <1116>: Microbiologische evaluatie van schone ruimtes en andere gecontroleerde omgevingen (USP<1116>).
- Federal Standard 209E: Luchtkwaliteitsklassen voor zwevende deeltjes in schone ruimtes en schone zones. Deze FED-STD-209 is geannuleerd en vervangen door de ISO 14644 normen.
- PDA Technisch Rapport nr. 13: Fundamenten van een Milieubewakingsprogramma.
Zowel de EU GMP Bijlage 1 als de FDA Richtlijn voor de industrie stellen dat schone ruimtes en luchtsystemen moeten worden ingedeeld volgens ISO 14664-1.
ISO 14664 Deel 1: Classificatie van luchtreinheid op basis van de concentratie van deeltjes specificeert de classificatie van luchtreinheid in termen van de concentratie van zwevende deeltjes. Een ISO-klasse cleanroom definieert het aantal toegestane deeltjes per kubieke meter lucht:
| ISO Klasse nummer (N) | Maximaal toegestane concentraties (deeltjes/m³) voor deeltjes gelijk aan en groter dan de overwogen maten, hieronder weergegeven | ||||
|---|---|---|---|---|---|
| 0,2 μm | 0,3 μm | 0,5 μm | 1 μm | 5 μm | |
| 1 | 10b | d | d | d | e |
| 2 | 100 | 24b | 10b | d | d |
| 3 | 1000 | 237 | 102 | 35b | d |
| 4 | 10000 | 2370 | 1020 | 352 | 83b |
| 5 | 100000 | 23700 | 10200 | 3520 | 832 |
| 6 | 1000000 | 237000 | 102000 | 35200 | 8320 |
| 7 | c | c | c | 352000 | 83200 |
| 8 | c | c | c | 3520000 | 832000 |
| 9g | c | c | c | 35200000 | 8320000 |
De classificatie:
De classificatie van een cleanroom kan periodiek worden uitgevoerd op basis van een risicobeoordeling van de toepassing en meestal op jaarbasis. Wanneer de installatie is uitgerust met continue monitoring van luchtreinheid, kunnen de tijdintervallen tussen classificaties worden verlengd. ISO 14644-1 bepaalt het aantal bemonsteringslocaties op basis van de grootte van de cleanroom:
| ISO Class number (N) | Bemonsteringslocaties gerelateerd aan cleanroomgebied | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Oppervlakte cleanroom (m²) kleiner dan of gelijk aan | Minimaal aantal te testen bemonsteringslocaties (NL) | |||||
| 2 | 1 | |||||
| 4 | 2 | |||||
| 6 | 3 | |||||
| 8 | 4 | |||||
| 10 | 5 | |||||
| 24 | 6 | |||||
| 28 | 7 | |||||
| 32 | 8 | |||||
| 36 | 9 | |||||
| 52 | 10 | |||||
| 56 | 11 | |||||
| 64 | 12 | |||||
| 68 | 13 | |||||
| 72 | 14 | |||||
| 76 | 15 | |||||
| 104 | 16 | |||||
| 108 | 17 | |||||
| 116 | 18 | |||||
| 148 | 19 | |||||
| 156 | 20 | |||||
| 192 | 21 | |||||
| 232 | 22 | |||||
| 276 | 23 | |||||
| 352 | 24 | |||||
| 436 | 25 | |||||
| 636 | 26 | |||||
| 1000 | 27 | |||||
| >1000 | Zie Formule (A.1) | |||||
OPMERKING 1: Als het overwogen gebied tussen twee waarden in de tabel ligt, moet de grotere van de twee worden geselecteerd.
OPMERKING 2: In het geval van eenrichtingsluchtstroom kan het gebied worden beschouwd als de doorsnede van de verplaatsende lucht loodrecht op de richting van de luchtstroom. In alle andere gevallen kan het gebied worden beschouwd als het horizontale planoppervlak van de cleanroom of clean zone.
Hoe deeltjes te meten:
Een lichtverstrooiende luchtpartikelenteller vormt de basis voor het bepalen van de concentratie van zwevende deeltjes en is in staat om enkele zwevende deeltjes te tellen en te dimensioneren en de groottegegevens te rapporteren in termen van equivalente optische diameter. De belangrijkste maten die worden gecontroleerd zijn 0,5µm en 5µm en worden weergegeven in deeltjes/m3 of deeltjes/ft3 en de ISO 14664-norm specificeert een doorstroomsnelheid van 1 cfm voor het tellen van deeltjes die gelijk of groter zijn dan 5µm. Lighthouse, Particle Measuring Systems, Beckman Coulter en Climet zijn slechts enkele leveranciers van deeltjestellers.
ISO 14664-2: Monitoring om bewijs te leveren van de cleanroomprestaties met betrekking tot luchtreinheid door deeltjesconcentratie
De ISO 14664-2 stelt dat continue monitoring verschillende voordelen biedt en een gedetailleerd inzicht geeft in de prestaties van de cleanroom en dat er een monitoringplan moet worden opgesteld met een geschikt risicobeoordelingsinstrument, geïmplementeerd en onderhouden.
Het monitoringplan zal bepalen welke parameters moeten worden gecontroleerd, evenals het aantal meetapparaten en hun specifieke locatie binnen de cleanroom, samen met de vereiste waarschuwings- en actieniveaus.
De implementatie van continue monitoring zal helpen bij het bereiken van de ISO 14644-1.
USP<1116> is slechts voor richtlijnen en stelt de eis van een milieubewakingsprogramma dat kan worden vergeleken met het monitoringplan van ISO 14664-2.
De waarde van continue monitoring ligt in het vermogen om consistent hoogwaardige omgevingsomstandigheden te bevestigen op elk moment en om veranderingen te detecteren zodra ze zich voordoen.
De oplossing van het Rotronic Monitoring System
Het Rotronic Monitoring System (RMS) is een software van categorie 4 volgens GAMP©5, gecombineerd met hardware van categorie 1, waarmee gebruikers hun GxP-conforme toepassingen kunnen monitoren, waarbij wordt gekeken naar de kritieke kwaliteitskenmerken en het bewaken van kritieke procesparameters, waardoor de focus ligt op patiëntveiligheid, productkwaliteit en gegevensintegriteit en voldoet aan EudraLex Bijlage 11 en FDA 21 CFR Deel 11.
RMS stelt de gebruiker in staat om elk meetpunt te configureren met een waarschuwing (voor-alarm) en een alarm. Zowel de waarschuwing als het alarm kunnen worden geconfigureerd met een vertraging (bijvoorbeeld voor drukverschil) en een hysterese. Notificatieherhalingen kunnen worden ingesteld om ervoor te zorgen dat kritieke gebeurtenissen niet worden vergeten. Waarschuwingen en alarmen kunnen worden verzonden via e-mail, sms en telefoongesprek.
ISO 14644-2 biedt een behoorlijk inzicht in waarschuwings- en actieniveaus, evenals de generatie van te veel waarschuwingen. RMS zal specifieke gebruikers toestaan om de verschillende niveaus aan te passen om ervoor te zorgen dat optimale niveaus worden gehandhaafd: alle wijzigingen worden gedocumenteerd in het audittraject, waarbij de gebruiker die de wijzigingen heeft aangebracht, de tijdstempel en de waarden vóór en na de wijziging worden vermeld.
Alle niveaualarmen zijn eenvoudig en snel zichtbaar binnen RMS. Elk evenement kan worden bevestigd en van opmerkingen worden voorzien, zodat bij een audit alle relevante informatie beschikbaar is. RMS is digitaal opgebouwd, dus eventuele hardwarewijzigingen zullen ook zichtbaar zijn binnen het RMS-audittraject.
De gegevensanalysetool binnen RMS kan zowel tijdens de classificatiefase als tijdens de monitoringfase helpen. Kritieke locaties en representatieve locaties kunnen worden gedefinieerd en correlaties kunnen worden gemaakt tussen de verschillende parameters en de operationele status van de cleanroom (bij rust of in bedrijf) en de reinigingsfasen om de prestaties van de installatie te beoordelen die van invloed kunnen zijn op de reinheidsniveaus.
De gegevensanalysetool kan ook worden gebruikt om te helpen bij het bepalen van de waarschuwings- en actieniveaus op basis van de strategieën die zijn gedefinieerd in ISO 14644-2.
RMS biedt een reeks aanvullende berekeningen om gebruikers het meeste uit hun systeem te laten halen. ISO 14644-2 stelt bijvoorbeeld dat de grenzen voor differentiële druk vertraagd kunnen worden om te voorkomen dat er te vaak meldingen worden gegenereerd. RMS biedt niet alleen een vertragingsoptie, maar ook een PT1-filter. Het PT1-filter is een laagdoorlaatfilter dat ruis en pieken dempt. De PT1-filterfunctie is gebaseerd op de staprespons van het systeem – een antwoord van een systeem (systeemuitvoer) op een Heaviside-stapfunctie op een systeeminput (bijv. een 0 -> 1-stapfunctie). Het wiskundige model beschrijft een Systeem Stap Respons die een e-functie volgt. Output niveau(t) = 1-e^(-t/T).
Luchtstroom en luchtsnelheid kunnen ook worden berekend binnen RMS.
RMS biedt een kalibratiemanagementtool. Aan de ene kant kunnen alle apparaten binnen RMS worden gekalibreerd, wat een volledige traceerbaarheid biedt op basis van de verwachtingen van ISO 21501-4. Kalibratierapporten kunnen ook worden gegenereerd en gedocumenteerd binnen RMS.
ISO 21501-4 vereist een minimale jaarlijkse kalibratie; de herinneringsfunctie binnen RMS zal helpen bij het definiëren en herinneren wanneer een apparaat een nieuwe kalibratie vereist.
Rotronic integreert elke deeltjesteller in RMS, via de 4…20mA-uitvoer of de MODBUS TCP-uitvoer.
Rotronic biedt een reeks bekabelde en draadloze dataloggers voor alle meetparameters. Rotronic biedt een scala aan analoge en digitale sensoren. Apparaten van derden met MODBUS TCP en analoge apparaten kunnen ook eenvoudig worden geïntegreerd.
Milieubewaking: relatieve vochtigheid, temperatuur, drukverschil, zuurstof, koolstofdioxide…
Monitoring van perslucht: dauwpunt, zuurstof…